“混打”或提升新冠疫苗效力，國內多個序貫免疫研究正在進行

自2020年全球新冠疫情以來，疫苗作為預防性手段始終備受關注。

隨著多款新冠疫苗獲批應用，加上近期德爾塔為代表的變異株引發的新一輪疫情，如何更好發揮疫苗的作用成為重要話題，加強針、混合接種、序貫免疫等關鍵詞進入大眾視野。

近期，北京艾棣維欣生物技術股份公司(簡稱“艾棣維欣”)宣布，其新冠DNA候選疫苗(INO-4800/pGX9501)已獲準與科興的滅活疫苗開展探索序貫免疫策略的臨床試驗。

上述提到的“序貫免疫”被冠以“新冠疫苗混打模式”而引發討論。8月13日，疫苗專家陶黎納向澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者表示，艾棣維欣的新冠DNA疫苗目前還沒有發布過人體臨床試驗的數據，其個人認為直接和滅活疫苗做混合接種的步伐有點太大。

澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者梳理發現，目前相關機構注冊開展的“混打”臨床試驗并非只有一個。關于“混打”是否可以保證安全性的前提下提高疫苗有效性，以及是否可以對抗目前令全球棘手的病毒變異株，依然是一個需要等待進一步研究結果的問題。

序貫免疫與混打有什么不同？

根據艾棣維欣公布的消息，已獲得批準并計劃在中國啟動的序貫免疫策略研究包括兩項臨床試驗，一個是在18歲以上健康成年已接種新冠滅活疫苗受試者中加強免疫新冠DNA疫苗的安全性和免疫原性的隨機、開放、陽性對照設計的I/II期臨床試驗，另一個是隨機、開放設計、陽性對照評估在健康成年及老年受試者中注射不同劑量新冠DNA疫苗并進行滅活疫苗加強免疫的II期臨床研究。

上述“序貫免疫”就是通俗理解上的“混打”嗎?實際上，兩者存在一定的區別。

7月10日至12日，第三屆全球生物醫藥前沿技術大會上，江蘇省疾病預防控制中心副主任朱鳳才在《新冠疫苗的臨床研究進展與展望》報告中提到，序貫接種是不同技術路徑疫苗的間隔接種，包括基礎免疫序貫和加強免疫序貫，從而達到單一品種疫苗不能成功實現的高保護效力和持久的免疫力。混打則是由不同廠家生產的針對同一技術路徑的疫苗在固定的免疫程序上進行相互替代使用。

對于序貫免疫，中國疾病預防控制中心主任高福院士曾公開表示，研究將不同技術路線的疫苗進行序貫免疫，可以作為提高疫苗效力的一種潛在方式。

目前，無論是從全球還是國內來看，已經獲得不同程度批準的新冠疫苗以滅活疫苗、病毒載體疫苗、mRNA疫苗等為主，尚沒有DNA疫苗獲批。

據澎湃新聞此前報道，艾棣維欣的DNA疫苗是與美國生物制藥公司INOVIO聯合研發，2020年7月獲批在中國進入臨床試驗，I期臨床試驗在上海華山醫院開展。2020年12月在國內進入II期臨床試驗，該試驗與江蘇省疾控中心合作在江蘇省開展。

關于DNA疫苗與滅活疫苗的序貫免疫，艾棣維欣稱，兩種疫苗已完成的相互交叉的序貫免疫臨床前動物試驗結果表明，序貫免疫策略能激發高水平特異性結合抗體、中和抗體，及抗原特異性的細胞免疫反應。

不過，陶黎納對于兩種疫苗的序貫免疫接種試驗持保守態度。他認為：“艾棣維欣的DNA疫苗目前還沒有發布過人體臨床試驗的數據，總體而言，對DNA疫苗在細胞內的作用機制和長遠效應還缺乏足夠的了解?，F在直接和滅活疫苗做混合接種，個人覺得步伐有點太大了，不如先把DNA疫苗自己的接種劑量和程序做扎實了，再考慮和其他技術路線的疫苗做混合接種?！?/p>

多個新冠疫苗序貫免疫臨床試驗在進行

實際上，艾棣維欣DNA疫苗與科興滅活疫苗的臨床試驗并不是國內第一個不同技術路線新冠疫苗開展序貫免疫研究的臨床試驗。

澎湃新聞記者從美國臨床試驗注冊中心ClinicalTrials.gov網站查詢了解到，江蘇省疾病預防控制中心在今年5月和7月分別注冊過兩個有關新冠疫苗序貫接種的臨床試驗，旨在通過隨機雙盲平行對照研究評估接種滅活疫苗后序貫接種重組新冠疫苗(5型腺病毒載體)的安全性和免疫原性。

滅活疫苗與腺病毒載體疫苗序貫接種的研究設計

根據注冊資料，滅活疫苗來自科興，而重組新冠疫苗(5型腺病毒載體)來自康希諾生物。兩個臨床試驗均招募300人，均招募已接種一劑或兩劑滅活新冠疫苗的受試者，并以 1:1 的比例隨機接種滅活疫苗或重組新冠疫苗(5型腺病毒載體)。

目前7月份的研究處于Not yet recruiting(尚未招募)階段，而5月份的研究處于Active ，not recruiting(招募結束)狀態。

值得關注的是，更早之前的4月6日，江蘇省疾控中心還注冊了一項用于評估重組新冠疫苗(5型腺病毒載體)和智飛生物的重組蛋白亞單位 (ZF2001) 的臨床試驗，旨在評估在中國健康人群對抗新冠肺炎的安全性和免疫原性。目前該試驗也處于 Active ，not recruiting(招募結束)狀態。

按照試驗描述，該研究將招募 120 名已接種重組新冠疫苗(5型腺病毒載體) 18 歲以上健康受試者。其中60名受試者將被納入“0-28天”方案，另外60名將被納入“0-56天”方案。受試者中，每個方案中30名18-59歲和30名60歲及以上的受試者將隨機接種第二劑針對ZF2001或商業流感疫苗，比例為2 :1，之后，將在第二劑后的第 4 個月接種第三劑 ZF2001。

另外，根據在中國臨床試驗注冊中心官網公布的新冠肺炎臨床研究索引來看，從2020年1月至8月6日3時2分，共計875個新冠肺炎臨床研究，其中6月27日有“新型冠狀病毒mRNA疫苗(DF104B1)序貫新型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細胞)接種對正常人免疫系統動態變化的精準分析”的注冊題目。

mRNA新冠疫苗序貫滅活疫苗接種臨床試驗注冊信息

根據這一臨床試驗的詳細介紹，其研究主體單位是上海東方醫院，這是一項干預性研究，目前處于1期臨床階段，研究目的是評估新型冠狀病毒mRNA疫苗(DF104B1)序貫新型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細胞)接種在18周歲以上健康成年人中的安全性及免疫應答的持久性。

根據5月18日一項名為“mRNA疫苗(DF104B1)注射對正常人免疫系統動態變化的精準分析”的臨床試驗注冊資料，DF104B1背后的企業是斯微(上海)生物科技有限公司。

對于“序貫接種”的滅活疫苗，注冊資料并未顯示是來自哪一家。國內已經獲批的國藥中國生物、科興、康泰生物均屬于新型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細胞)。

序貫免疫會提高疫苗有效性嗎？

盡管已經有關于序貫接種的研究，但目前大都沒有正式披露相應的研究結果。根據公開報道，目前有部分業內人士分享了相關觀點。

“序貫在兩個滅活疫苗的基礎上做得比較多，兩針次免疫后序貫一針載體疫苗比用蛋白疫苗的第三針效果好。在一針滅活疫苗的基礎上接種一針載體疫苗，比兩針滅活疫苗效果好，但沒有mRNA疫苗和載體疫苗那么明顯。”朱鳳才在上述大會的報告中表達了上述觀點。

對于腺病毒載體新冠疫苗序貫免疫，康希諾生物首席科學官朱濤也在公開采訪中表示，根據江蘇CDC研究者發起的新冠疫苗序貫免疫相關臨床研究表明，接種2針滅活疫苗后，第3針用腺病毒載體新冠疫苗加強，抗體水平與用滅活新冠疫苗加強形成數倍差異。在接種兩種滅活疫苗3-6個月后用腺病毒載體新冠疫苗進行加強，抗體升高約200倍，而接種滅活疫苗提高30倍，兩者相差7-8倍，中和抗體的差異約近5倍。接種單針滅活疫苗1月后接種腺病毒載體新冠疫苗，抗體水平顯著高于2針完整的滅活疫苗接種程序，可提高6倍。

從國外報道來看，目前也有部分國家公開提出序貫接種。

據路透社8月6日報道，智利表示，有研究表明在接種兩針科興滅活疫苗數月后，保護效力有明顯下降。智利將自8月11日起，向已接種兩針科興疫苗的人群接種阿斯利康/牛津的腺病毒載體新冠疫苗，以強化免疫效果。

另外，彭博社7月28日報道，烏拉圭計劃為接種過兩針科興疫苗的人群提供輝瑞/拜恩泰科的mRNA新冠疫苗作為第三針，但并不會強制接種?！矩熑尉庉?周末】

來源：澎湃新聞

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